majid.izadi
عضو جدید
سلول قرمز خونی
هموگلوبین
هم گلوبین
آهن بیلی وردین
تراسفرین بیلی روبین ( غیر کونژوگه )
هموگلوبین ذخیره آهن ( فرتین و هموسیدرین ) کبد
دستگاه ادراری بیلی روبین دی گلوکوروئید ( کونژوگه )
بیلی روبین ( کونژوگه ) ( دستگاه گوارشی معدی روده ای )
ادرار بیلی روبین ( کونژوگه )
اکسیداسیون ( احیا میکربی )
اروبیلی نوژن اوروبیلی نوژن
اکسیداسیون
اوروبیلین
مدفوع
بيلي روبين يك رنگدانه تتراپيرولي است كه از تخريب هِم (heme) هموگلوبين گلبولهاي قرمز مسن خون تو ليد مي شود . درهرروز به ازاي هركيلو گرم وزن بدن تقريباً 4 ميلي گرم از اين ماده توليد مي شود كه قسمت اعظم آن (85- 80 ) درصد از هموگلوبين و بقيه از تخريب سلولهاي ارتيروئيد كه بيش از موعد درمغز استخوان طي روند خونسازي غير مؤثر (ineffectire erythropoiesis) ساخته شده اند و همچنين از تخريب هموپروتئين هاي مختلف مانند سيتوكروم p-450 وسيتوكرومc ايجاد مي شود . عمل تخريب در سلولهاي فاگوسيتي تك هسته اي طحال ، كبد و مغز استخوان صورت مي گيرد.هموگلوبین
هم گلوبین
آهن بیلی وردین
تراسفرین بیلی روبین ( غیر کونژوگه )
هموگلوبین ذخیره آهن ( فرتین و هموسیدرین ) کبد
دستگاه ادراری بیلی روبین دی گلوکوروئید ( کونژوگه )
بیلی روبین ( کونژوگه ) ( دستگاه گوارشی معدی روده ای )
ادرار بیلی روبین ( کونژوگه )
اکسیداسیون ( احیا میکربی )
اروبیلی نوژن اوروبیلی نوژن
اکسیداسیون
اوروبیلین
مدفوع
اولين مرحله د تبديل هم به بيلي روبين ،بازشدن اكسيداتيو مولكول هم درپل كربني توسط عمل آنزيم ميكروزمي هم اكسيژناز (heme oxygenase ) مي باشد اين آنزيم براي خود به اكسيژن و NADPH نياز دارد . فرآورده نهايي اين واكنش بيلي وردين، منواكسيد كربن و آهن مي باشد . واكنش دوم ، توسط آنزيم سيتوپلاسمي موسوم به بيلي وردين ردوكتاز (biliverdin reductase)كاتاليز مي شود. در اين واكنش پيوند متيلن مركزي بيلي وردين احياء شده و بيلي روبين توليد مي شود . بيلي روبين توليد شده درسلولهاي رتيكوآندوتليال تقريباً درآب نا محلول است . تين پروتوپورفيرين (tinprotoporphyrin)كه يك متالو- پورفيرين صناعي است، مهاركننده رقابتي قدرتمند هم اكسيژنازمي باشد . سودمندي اين تركيب در كاهش توليد بيلي روبين و پيشگيري از اثر سمي آن در شير خوران مي تواند باشد
پستانداران بيلي وردين محلول در آب و غير سمي را به بيلي روبين نامحلول در آب تبديل مي كنند .درحاليكه در پرندگان ، خزندگان و دوزيستان اينطور نيست . اين موضوع مي تواند مؤيد آن باشد كه بيلي وردين برخلاف بيلي روبين قادر به عبور از جفت نيست
خواص شيميايي بيلي روبين بيلي روبين از چهار حلقه پيرولي كه بوسيله سه پل كربني به يكديگر اتصال دارند ، تشكيل شده است. بيلي روبين غير كونژوگه درPH فيزيولوژيك تقربياً در آب نا محلول است ، چون گروهاي COOH – وNH - آن درپيوندهاي هيدروژني بين مولكولهاي قوي شركت داشته بنابراين قادرنيستند باآب وارد واكنش متقابل شوند. اين پيوند ها توسط كونژوگاسيون گروههاي-COOH با اسيد گلوكورونيك شكسته مي شوند واكنش مذكور در سلولهاي كبدي روي داده و از اين طريق حلاليت مولكول بيلي روبين را در آب شديداً افزايش و خواص زيستي آنرا تغيير مي دهد. بيلي روبين غير كونژوگه تقريباً از وراي تمام غشاهاي زيستي مثل سد خوني - مغزي ، جفت ، اپي تليوم روده و كيسه صفرا انتشار مي يابد و فقط مقادير بسيار اندكي به درون صفرا دفع مي شود. بنابراين كونژوگاسيون كبدي به بيلي روبين اجازه ميدهد كه از بدن دفع شده و از صدمه به سيستم عصبي مركزي جلوگيري شود. وقتي بيلي روبين غير كونژوگه در معرض نور قرار مي گيرد، ايزومرهاي نوري قطبي و لوميروبين (lumirubin) كه حاصل حلقوي شدن داخل مولكولي ( intramolecular cyclization) هستند، تشكيل مي شوند. اين تركبيات بدون كونژوگاسيون توسط كبد دفع مي شوند و بنابراين در پائين آوردن غلظت بيلي روبين در هيپربيلي روبينمي نوزادان و جلوگيري از اثرات سوء آن بسيار موثر است
انتقال بيلي روبين در خون بيلي روبين توليد شده در سلولهاي رتيكوآندوتليال ، در آب نا محلول است و بعد از توليد از سلول به خون وارد مي شود و بلافاصله با آلبومين پلاسما ركيب مي گردد. بيلي روبين متصل به آلبومين (بيلي روبين غير كونژوگه ) از خون به سينوزوئيد كبد انتقال مي يابد، جائي كه بيلي روبين از آلبومين جدا شده و وارد سلول كبدي مي گردد مرحله برداشت بيلي روبين توسط هپاتوسيت بيلي روبين احتمالاً با مكانيسم تسهيل شده و انتشار غير فعال وارد سلولهاي كبدي مي شود. درحاليكه داده هاي كينتيك مطرح مي كنند كه روند غالب در اين فرايند انتشار تسهيل شده بوده و چندين ناقل بيلي روبين نيز شناسايي شده اند اما هنوز هيچ يك از اين مولكولها كلون نشده اند. اتصال داخل سلولي بيلي روبين بيلي روبين پس از عبور از غشاء پلاسمائي و ورود به سلول كبدي ، بين محيط ليپيدي غشاهاي داخل سلول و محيط آبي سيتوزول توزيع مي شود. در محيط آبي سيتوزول ، بيلي روبين با اتصال به چندين مولكول گلوتاتيون- s - ترانسفرازكه قبلاً ليگاندين (پروتئينY) ناميده مي شدند ، بصورت محلول باقي مي ماند. در ابتدا تصور مي شد ليگاندين، يك پروتئين ناقل باشد كه انتقال بيلي روبين از غشا سينوزوئيد به شبكه آندوپلاسمي را تسهيل مي كند. اكنون تصور مي شود اين ماده انتشار سيتوپلاسمي بيلي روبين را كند مي سازد و برگشت بيلي روبين به سرم راكاهش مي دهد كونژوگاسيون بيلي روبين بعد از ورود بيليروبين به سلول بايد از سلول برداشته شود چون براي ذخيره آن در سلول ظرفيت محدودي وجود دارد در شبكه آندوپلاسمي توسط يك واكنش آنزيمي بيلي روبين متصل به ليگاندين( گلوتاتيون) به بيلي روبين گلوكورونيله (كونژوگه ) تبديل مي شود.
كونژ وگاسيون با مداخله پيوندهاي هيدروژني داخل مولكولي صورت مي گيرد و باعث مي شود بيلي روبين قابليت انحلال در آب را پيدا كند . فرآيندي كه در طي آن بيلي روبين به محل فعال آنزيم مي رسد هنوز مشـــخص نشـــــده است ، آنزيمي كه باعث اتصال اسيد گلوكورونيك به بيلي روبين مي شود يك پروتئين ميكروزمي است، بنام UDPگلوكورونوزيل ترانسفراز ((UDP- glucuronosyltransferase كه براي عمل خود نياز به ليپيدهاي غشايي دارد در فرآيند كونژوگاسيون چون بيلي روبين دو زنجيره فرعي اسيد پروپيونيك دارد با 2 مولكول اسيد گلوكورونيك تركيب مي شود و يك مولكول محلول در آب بنام بيلي روبين كونژوگه ايجاد ميشود . شواهدي دردست است كه قسمتهايي از شبكه آندوپلاسمي كه در مجاورت كاناليكولهاي صفراوي قراردارند، مسئول اين فرآيند هستند. آنزيم هايي كه عمل كونژوگاسيون را انجام مي دهند در اواخر دوره جنيني از حالت نارس خارج مي شوند ، بنابراين كودكان زودرس داراي مشكلاتي در كونژوگاسيون هستند به درجات معيني نيز اين اختلال دربين نوزادان باوزن كمتر از حد طبيعي ديده مي شود. هرگاه ميزان بيلي روبين از 20 ميلي گرم در100 ميلي ليتر بيشر شود ، امكان ورودش به بافتهاي اعصاب مركزي و آسيب مغزي متعاقب آن ، خيلي زياد مي شود. آسيب مغزي كه در نتيجه ورود بيلي روبين آزاد به عقده هاي قاعده اي(Basal ganglia) بوجود مي آيد سبب مي شود اين نواحي رنگ زرد به خود بگيرد كه كرن ايكتروس (kernicterus) يا انسفالوپاتي ناشي از بيلي روبين ناميده مي شود.
در گذشته درمان شامل تعويض خون براي پائين آوردن بيلي روبين آزاد در گردش و تلقيح آلبومين براي افزايش اتصال بيلي روبين در جريان خون و كاهش ورود آن به مغز صورت مي گرفت. اما امروزه از نور درماني (phototheraphy) استفاده مي شود. نورتابي شديد به اين بيماران با نور آبي يا سفيد منجر به توليد ايزومرهاي محلول در آب بيلي روبين مي شود كه بدون كونژوگاسيون قابليت ترشح درصفرا رادارند . يك راه ديگر كاهش توليد بيلي روبين از هم با كمك مهار كننده هاي آنزيم هم اكسيژنازاست كه توسط متالوپورفيرينها (metalloporphyrins)صورت مي گيرد
ترشح بيلي روبين به داخل صفرا
بيلي روبين كونژوگه در نزديكي مجراي صفراوي سلولي توليد مي شود و به سرعت به داخل صفرا ترشح مي شود . بيلي روبين مونو و دي گلوكورونيد از طريق يك روند انتقال وابسته به ATP،بوسيله يك پروتئين غشاي كاناليكولهاي صفراوي به نام پروتئين مرتبط به مقاومت به چند دارو-2 Multidrug Resistance-associated Protein2)(MRP2)) از خلال غشاي كاناليكولار به كاناليكولهاي صفراوي ترشح مي شود . MRP2 عضوي از خانواده ژني MRP است ساير اعضاي اين خانواده ژني ، بعضي انواع داروهاي كونژوگه ، همچنين بعضي از داروهاي ضد سرطان را به صورت تغيير نيافته ، به خارج سلول پمپ ميكنند جهش هايي كه در ژنهاي مشابه MRP2 در موش منجر به هيپربيلي روبينمي كونژوگه درچند ين نژاد و ايجاد زرد ي شده است ، كه بعنوان مدلي از سندرم دوبين- جانسون از آنها استفاده مي شود . اخيراً ثابت شده است كه سندرم دوبين - جانسون در انسان نيز بعلت جهش در ژن MRP2 وجود مي آيد . بيلي روبين كونژوگه كه محلول در آب است . بايستي توسط سلول كبدي با صرف انرژي بداخل كاناليكولهاي ريز صفراوي كه از مقابل هم قرار گرفتن دو سلول كبدي بوجود مي آيند ترشح گردد
صفرابه طورطبيعي حاوي كمتر از 5%بيلي روبين غير كونژوگه ، 7%بيلي روبين مونوكونژوگه ، 90% بيلي روبين دي كونژوگه مي باشد
عبوراز مجاري صفراوي تامحل آمپول واتر
بيلي روبين مستقيم كه محلول درآب است بايستي از كاناليكولهاي صفراوي عبوركرده توسط كانال هپاتيك و عبورازمجراي سيستيك به كيسه صفرارفته و درزمان مناسب با انقباض كيسه صفرا ازمجراي مشترك گذشته و درمحل آمپول واتر واقع دردومين قسمت اثني عشر وارد روده باريك گردد
بيلي روبين دي گلوكورونيد درصفرابصورت كونژوگه و محلول درآب است وقابل جذب از روده نيست بتاگليكورونيداز آزاد شده از باكتريهاي موجود دركولون، بيلي روبين كونژوگه را هيدروليزكرده و آن را به اوروبيلينوژن تبديل مي كنند كه بخوبي از روده باريك جذب مي شود و به وسيله جريان خون وريد باب به كبد مي رود و دو باره به صفرا ترشح مي شود و بدين ترتيب چرخة روده اي - كبدي را طي مي كند . مقداري از اوروبيلينوژن كه بوسيلة كبد برداشته نمي شود، به گردش خون عمومي وارد شده و توسط كليه ها برداشته مي شود
مقدار اوروبيلينوژن ادرار به طورطبيعي بيش از mg/dl 4 نمي باشد